Dystrofie mięśniowe

W regulacji miogenezy bierze udział między innymi szlak WNT/β katenina, który przebiega przez zatrzymanie rozkładu β-kateniny w cytoplazmie, m.in. wskutek inhibicji kinazy GSK3β (glycogen synthase kinase 3). Ścieżka WNT jest aktywowana poprzez ligandy receptora Frizzled (Fzd). Brak ligandów powoduje, że β-katenina jest fosforylowana przez kinazę GSK3β występującą w kompleksie z białkami APC (adenomatous polyposis coli gene product), Axin i CK1 (casein kinase 1). Fosforylacja β-kateniny powoduje jej ubikwitynację i proteasomalną degradację. W obecności ligandów Fzd, zwolniona z kompleksu kinaza GSK3β, nie może modyfikować β-kateniny. Wzrasta wtedy jądrowe stężenie β-kateniny, która pełni rolę czynnika transkrypcyjnego regulując ekspresję genów zależnych od TCF/LCF (T cell factor/lymphoid enhancer factor). Poziom β-kateniny w jądrze kontrolowany jest również przez emerynę, partnera białkowego β-kateniny. Emeryna może wpływać na poziom jądrowej β-kateniny zatrzymując białko w cytoplazmie lub zwiększając jego eksport z jądra komórkowego. Mutacje w genie EMD kodującym emerynę, mogą zaburzać oddziaływanie emeryna-β-katenina, co bezpośrednio przekłada się na aktywność β-kateniny i zmiany w poziomie ekspresji kontrolowanych przez nią genów. Dodatkowo kluczowa dla funkcji emeryny jest jej lokalizacja, utrzymywana przez laminy typu A/C. Mutacje w genach kodujących laminy, mogą wpływać na lokalizację emeryny i w konsekwencji aktywność β-kateniny [Perez-Ruiz i wsp., 2005 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18397993].




Laminy mogą również wpływać na różnicowanie i prawidłową funkcję miocytów oddziałując z elementami kaskady związanej z MAPK (ang. mitogen activated protein kinases – kinazy aktywowane mitogenami). Aktywne, ufosforylowane kinazy ERK (extracellular signal-regulated kinase) i JNK (c-Jun NH(2)-terminal kinase) są transportowane do jądra komórkowego, gdzie fosforylują c-Fos i c-Jun umożliwiając ich dysocjację z otoczki jądrowej. W organizmach modelowych (myszy pozbawione emeryny, myszy z mutacją H222P w genie LMNA) oraz w hodowlach komórkowych ekspresjonujących zmienione wersje lamin obserwowano wyraźne zwiększenie aktywności kinaz ERK oraz JNK i podwyższenie poziomu ekspresji genów regulowanych przez kaskady MAPK. Podobne zjawisko dotyczy również pacjentów dotkniętych EDMD (dystrofia mięśniowa typu Emery-Dreifussa) i DCM (idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa). Jaki jest mechanizm molekularny odpowiedzialny za to zjawisko jeszcze nie wiadomo, natomiast zastosowanie specyficznych inhibitorów hamujących aktywność ERK i JNK u dystroficznych myszy przyniosło bardzo obiecujące rezultaty Muchir i wsp., 2009 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2638780/, Wu i wsp., 2010 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20388542.



(kinazy aktywowane mitogenami)

Laminy A w kompleksie z białkiem LAP2α oddziałują z pRb, biorąc udział w regulacji procesu ekspresji genów poprzez wpływ na czynniki transkrypcyjne z rodziny E2F. Szlak pRB-E2F jest jednym z kluczowych szlaków kontrolujących przebieg cyklu komórkowego. Ufosforylowana cząsteczka pRB traci zdolność wchodzenia w kompleksy z czynnikami E2F i zwalnia E2F z istniejących kompleksów, co umożliwia ich aktywację. W czasie cyklu komórkowego pRB jest fosforylowane między innymi przez kinazę CDK4. Kompleks lamina A-LAP2α może regulować aktywność białka retinoblastoma na różnych poziomach: chroniąc je przed proteosomalną degradacją, utrzymując jądrową lokalizację oraz wpływając na poziom ufosforylowania pRB. Potwierdzono interakcje lamin A/C z fosfatazą PP2A (Protein Phosphatase 2A), enzymem odpowiedzialnym za indukowaną przez TGF-β1 (Transforming Growth Factor- β1) defosforylację pRb oraz SMAD2. Prawdopodobnie laminy odpowiadają za prawidłową lokalizację PP2A w jądrze i jej aktywność enzymatyczną. Dlatego obecność funkcjonalnych lamin A/C jest konieczna do zatrzymania cyklu komórkowego przez czynniki działające za pośrednictwem szlaku pRB-E2F. W przypadku braku lamin typu A/C i LAP2α zazwyczaj występuje nadmierna proliferacja komórek, obserwowano jednak również zatrzymanie cyklu komórkowego. Być może niepoprawna lokalizacja pRB uniemożliwiająca prawidłową kontrolę jego fosforylacji uruchamia punkt kontrolny cyklu komórkowego, który prowadzi do przejściowego zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G2, a następnie trwałego zatrzymania w fazie G1. Brak funkcjonalnych lamin powoduje również obniżenie poziomu i aktywności oddziałującego z pRb białka MyoD, jednego z najważniejszych czynników transkrypcyjnych odpowiadających za proces różnicowania się komórek mięśniowych. Nie jest pewne, czy zaburzenia lamin wpływają na MyoD bezpośrednio, czy raczej poprzez pRb, które jest niezbędne do jego aktywacji [Markiewicz i wsp., 2002 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC138642/, Frock i wsp., http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1369050/, Van Berlo i wsp., 2005 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16115815].




Dane eksperymentalne sugerują, że fosforylacja laminy typu A/C przez kinazę Akt może wpływać na różnicowanie komórek mięśniowych. Kinaza ta fosforyluje laminę na reszcie seryny w pozycji 404, jednak fizjologiczne znaczenie tej modyfikacji nie jest znane. Wydaje się, że może ono stanowić motyw rozpoznawany przez białka 14-3-3. Wiadomo, że
lamina A oddziałuje z białkami rodziny 14-3-3 w komórkach przechodzących podział mitotyczny. Sugeruje się, że mutacje chorobowe mogą zmieniać strukturę otoczenia reszty seryny 404, która nie może być fosforylowana przez Akt [Cenni i wsp., 2008 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18808171].