Klasyfikacja

Objawy defektu laminowego są bardzo różnorodne, dlatego laminopatie stanowią niezwykle heterogenną grupę schorzeń. Jedną z charakterystycznych cech laminopatii jest niejednolity poziom manifestacji danego genotypu w różnych organach i tkankach, chociaż czasem defekty mają charakter uogólniony, a symptomy chorobowe dotyczą funkcjonowania całego organizmu. Rozmaitość stanów chorobowych powoduje, że trudno stworzyć jednoznaczną klasyfikację laminopatii. Fenotypy kliniczne umożliwiają podział laminopatii na następujące grupy:




Autosomalna dominująca/recesywna dystrofia mięśniowa typu Emery-Dreifussa (AD/AR-EDMD, autosomal dominant/ recessive Emery–Dreifuss muscular dystrophy) [Bonne i wsp., 1999 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10080180; OMIM 181350 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/181350]
oraz sprzężona z płcią dystrofia mięśniowa typu Emery-Dreifussa (XL-EDMD, X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy) (Bione, Maestrini et al. 1994)

Objawy kliniczne: Chorobę charakteryzuje wystąpienie tzw. triady objawów obejmującej wczesne, postępujące przykurcze ścięgien (w stawach skokowym i łokciowym, przykurcze ścięgien Achillesa), narastające osłabienie i zanik mięśni oraz zaburzenia pracy serca (arytmia, zaburzenia przewodzenia, kardiomoiopatia).

EDMD jest chorobą heterogenną genetycznie, występującą w odmiennie dziedziczonych formach: XL-EDMD (efekt mutacji w kodującym emerynę genie STA, który zmapowany został w obrębie chromosomu płciowego X), AD-EDMD (autosomalna dominująca, skutek mutacji w genie LMNA), AR-EDMD (autosomalna recesywna, skutek mutacji w LMNA, występuje bardzo rzadko). Prawdopodobnie za fenotyp kliniczny EDMD, mogą odpowiadać również mutacje w innych genach. W testach molekularnych, jedynie u 35-45% badanych pacjentów dotkniętych tą chorobą identyfikuje się mutacje w genach STA i LMNA. Badania ostatnich lat łaczą z EDMD mutacje w genach kodujących białko FHL1 (Four and a half LIM protein 1), nesprynę 1 oraz nesprynę 2 (Zhang, Bethmann et al. 2007; Gueneau, Bertrand et al. 2009).

Obręczowo-kończynowa dystrofia typu 1B (LGMD1B, limb girdle muscular dystrophy type 1B) [Muchir i wsp., 2000 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10814726; OMIM 159001 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/159001]

Objawy kliniczne: LGMD1B ma charakter miopatii szkieletowej w większości przypadków związanej z zaburzeniami systemu przewodzenia serca. Pierwsze objawy pojawiają się zwykle przed 20 rokiem życia. Chorobę charakteryzuje wolny przebieg, dominacja proksymalnego osłabienia kończyn (zwłaszcza mięśni nóg i rąk, ale również bioder i ramion). W przeciwieństwie do pacjentów z EDMD (dystrofia mięśniowa typu Emery-Dreifussa), nie obserwuje się wczesnych przykurczów. Pojawiają się one później.

Idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa (CMD1A, dilated cardiomyopathy) [Brodsky i wsp., 2000 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10662742; OMIM 115200 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/115200]

Objawy kliniczne: Choroba objawia się rozszerzeniem komorowym i zaburzeniami skurczu mięśnia sercowego (początkowo obserwuje się upośledzenie kurczliwości lewej komory, następnie obu komór), defektami przewodzenia przedsionkowo-komorowego, osłabieniem przekazywania impulsów, arytmią. Pacjenci dotknięci DCM1A często umierają w efekcie wystąpienia zawału serca. U części chorych obserwuje się łagodne defekty mięśni szkieletowych.



Rodzinna dystrofia typu Dunnigana (FPLD, Dunnigan familial partial lipodystrophy) [Cao i wsp., 2000 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10587585; OMIM 151660 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/151660]

Objawy kliniczne: Typowo objawy chorobowe pojawiają się w okresie dojrzewania, a proces chorobowy jest bardziej nasilony u kobiet niż u mężczyzn. U chorych dochodzi do progresywnego zaniku podskórnej tkanki tłuszczowej w kończynach górnych i dolnych, co prowadzi do wyeksponowania mięśni. Jednocześnie tkanka tłuszczowa akumuluje się w obszarach twarzy, karku i tułowia. Obserwuje się hiperlipidemię, obniżony poziom cholesterolu HDL oraz cukrzycę oporną na insulinę. Dodatkowo u kobiet obserwuje się hirsutyzm, hipergonadyzm, torbielowatość jajników oraz nieprawidłowości w cyklu menstruacyjnym.

Syndrom Barraquera-Simonsa (APL, acquired partial lipodystrophy, Barraquer-Simons syndrome) [Hegel i wsp., 2006 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16826530; OMIM 608709 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/608709]

Objawy kliniczne: Główne efekty fenotypowe to stopniowa utrata podskórnej tkanki tłuszczowej zaczynająca się od okolic głowy, poprzez klatkę piersiową, aż do kończyn z jednoczesnym wyeksponowaniem mięśni oraz żył podskórnych. Obserwuje się również nieprawidłowości narządów wewnętrznych (nerki i wątroba), a w niektórych przypadkach odporność na insulinę. APL wiąże się z mutacjami w genie LMNB2, jednak korelacje te nie są jednoznaczne. Prawdopodobnie, aby doszło do wykształcenia fenotypu chorobowego muszą zadziałać jeszcze dodatkowe czynniki.



Choroba Charcot-Marie-Tooth 2B1 (CMT2B1, Charcot–Marie–Tooth disorder, type 2B1) [Chaouch i wsp., 2003 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12467734; OMIM 605588 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/605588]

Objawy kliniczne: CMT2B1 jest to sensoryczna i motoryczna neuropatia aksonalna, charakteryzująca się aksonalną degeneracją nerwów obwodowych. U pacjentów obserwuje się osłabienie mięśni kończyn, odsiebny zanik mięśni, arefleksję, poważne deformacje stóp oraz zmniejszoną prędkość przewodzenia nerwowego. W późniejszych fazach choroby dochodzi do zaniku mięśni.

Leukodystrofia autosomalna dominująca (ADLD; adult-onset autosomal dominant leukodystrophy) [Padiath i wsp., 2006 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16951681; OMIM 169500 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/169500]

Objawy kliniczne: ADLD charakteryzuje się fenotypem podobnym do objawów stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS). Efekty fenotypowe dotyczą postępującego procesu demielinizacji w centralnym systemie nerwowym. U pacjentów obserwuje się nieprawidłowości w układzie autonomicznym (dysfunkcje jelit i pęcherza moczowego, hipotonia ortostatyczna), symetryczną utratę gęstości istoty białej, ataksję, obniżoną ilość astrocytów. Osoby dotknięte tym schorzeniem posiadają dodatkową kopię genu kodującego laminę B1, co powoduje podwyższenie poziomu ekspresji białka w mózgu.


Charakteryzują się zajęciem wielu tkanek i obejmują zespoły przedwczesnego starzenia się:

Progeria Hutchinsona-Gilforda (HGPS, Hutchinson–Gilford progeria syndrome) [Eriksson i wsp., 2003 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12714972; OMIM 176670 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/176670]

Objawy kliniczne: Objawy progerii Hutchinsona-Gilforda ujawniają się w pierwszych latach życia, dlatego choroba nazywana jest progerią wieku dziecięcego. U pacjentów występują objawy charakterystyczne dla wczesnego starzenia się, takie jak utrata włosów i stwardnienie skóry (sklerodermia). Często pojawia się choroba wieńcowa, występuje zanik tkanki tłuszczowej, przykurcze stawów, osteoporoza, opóźniony rozwój uzębienia i deformacje szkieletu (duża czaszka, niewielka żuchwa, haczykowaty nos, gruszkowata klatka piersiowa). Pacjenci mają wyłupiaste oczy, wysoki ton głosu, charakteryzuje ich upośledzony rozwój ruchowy, niski wzrost i niewielka masa ciała. Natomiast rozwój umysłowy chorych na HGPS jest prawidłowy. Śmierć występuje średnio około 8-20 roku życia i często jest spowodowana zawałem serca.

Atypowy syndrom Wernera (AWS, atypical Werner syndrome) [Chen i wsp., 2003 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12927431; OMIM 277700 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/277700]

Objawy kliniczne: AWS nazywany jest progerią dorosłych, objawy kliniczne są w wielu przypadkach analogiczne do objawów HGPS (progeria Hutchinsona-Gilforda), lecz pojawiają się w późniejszym okresie życia. Pacjenci dotknięci atypowym syndromem Wernera mają atroficzną skórę, niski wzrost, siwe włosy, często występuje u nich ubytek tkanki tłuszczowej, katarakta, miażdżyca, osteoporoza, deformacje twarzoczaszki (ptasia twarz) i cukrzyca typu II. Główną przyczyną zgonów jest zazwyczaj zawał lub niewydolność serca.

Dermopatia restryktywna (RD, restrictive dermopathy) [Navarro i wsp., 2004 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15317753; OMIM 275210 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/275210].

Objawy kliniczne: U pacjentów dotkniętych RD występuje mikrostomia, z charakterystycznymi, „o”-kształtnymi ustami, mikrognatia, artrogrypoza, dysplazja obojczyków i cienka, napięta skóra. Zazwyczaj dochodzi do wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu i przedwczesnego porodu.

Dysplazja żuchwowo-obojczykowa (MAD, mandibuloacral dysplasia) [Novelli i wsp., 2002 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12075506; OMIM 248370 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/248370]

Objawy kliniczne: U pacjentów dotkniętych MAD występują nieprawidłowości mięśniowo-szkieletowe, opóźnienie wzrostu, lipodystrofia, oporność na insulinę, hipertrójglicerydemia oraz obniżony poziom HDL, przykurcze stawów, a w niektórych przypadkach pojawiają się są cechy progerii. Charakterystycznymi cechami fenotypowymi są hipoplazja żuchwowo-obojczykowa, opóźnione zamknięcie szwów czaszkowych, żuchwy i obojczyków, lipodystrofia (następuje utrata podskórnej tkanki tłuszczowej kończyn i nadmierne odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicach twarzy i karku) oraz nieprawidłowa, „cętkowana” hiperpigmentacja skóry



(ang. overlapping laminophaties/syndromes), kiedy mutacje w genie LMNA powodują wystąpienie u jednego pacjenta objawów charakterystycznych dla większej ilości jednostek chorobowych. Na przykład często obserwuje się jednoczesne występowanie fenotypu lipodystrofii z dystrofią obręczowo-kończynową i kardiomiopatią.

Sposób dziedziczenia umożliwia dodatkową klasyfikację laminopatii, na choroby dziedziczące się:

Autosomalna recesywna dystrofia mięśniowa typu Emery-Dreifussa, CMT2B1 (choroba Charcot-Marie-Tooth 2B1), MAD (dysplazja żuchwowo-obojczykowa) oraz HGPS (progeria Hutchinsona-Gilforda)

Autosomalna dominująca dystrofia mięśniowa typu Emery-Dreifussa, CMD1A (idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowia), LGMD1B (obręczowo-kończynowa dystrofia typu 1B), FPLD2 (rodzinna dystrofia typu Dunnigana), HGPS (progeria Hutchinsona-Gilforda), AWS (atypowy syndrom Wernera) oraz RD (dermopatia restryktywna)